Grupo Schere – IFIBYNE – CONICET

Area de estudio

Sistema renina angiotensina en la glándula mamaria normal y tumoral

Dr. Carolina Schere-Levy
DIRECTORA DE PROYECTO

carolinaschere@gmail.com

Línea de Investigación:

El Sistema Renina Angiotensina (RAS) fue originalmente descripto como un sistema endócrino en el cual el sustrato, la proteína angiotensinogeno (AGT), es clivado secuencialmente por las peptidasas Renina y enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar el octapéptido biológicamente activo llamado angiotensina II (AngII). Existe gran evidencia que demuestra la existencia de un RAS tisular que cumple funciones específicas en cada tejido, donde AngII se produce localmente, ejerciendo diversos efectos fisiológicos y fisiopatológicos en cada tejido, por lo que actualmente es considerada como una verdadera citoquina pro-inflamatoria. La AngII, es el péptido efector principal del RAS y ha sido implicado en múltiples aspectos de la progresión tumoral como la proliferación, migración, invasión, angiogénesis, EMT y metástasis. AngII actúa a través de dos receptores diferentes acoplados a proteína G, el receptor de AngII tipo 1 (AT1) y receptor de AngII tipo 2 (AT2), que tienen distintas características farmacológicas y señales de transducción diferentes. El receptor AT1 media la mayoría de las acciones de AngII. El eje AngII/ receptor AT1 se expresa en varios tipos de tumores. Por otra parte, la Angiotensin 1-7 [Ang-(1-7)] es un heptapéptido biológicamente activo, generado principalmente a partir de la AngII mediante clivaje por la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2). Estudios previos han demostrado que la Ang-(1-7), sería capaz de contrarrestar muchos de los efectos desencadenados por AngII en diferentes situaciones fisiopatológicas. La Ang-(1-7) señaliza principalmente a través del receptor Mas, otra proteína de siete pasos transmembrana, acoplada a proteína G.

Nuestro grupo estudia la relevancia de la via AT1/AngII y Mas/Ang-(1-7) en la glándula mamaria normal y tumoral. Usamos modelos tumorales murinos para investigar el uso de terapias antitumorales asociadas al bloqueo del sistema renina angiotensina en los mismos.

Línea actual en desarrollo:

Angiotensina 1-7 como terapia combinada para revertir la resistencia a inhibidores de VEGFR en cáncer de mama metastásico.

Uno de los mecanismos centrales en el desarrollo de resistencia es la activación de las vías de señalización compensatoria, como la sobreexpresión o la activación de los receptores de tirosina quinasas (RTK). Si bien inhibidores dirigidos a la actividad de tirosina quinasa (TKI) de RTK específicos, como VEGFR, RET o HER2 se probaron en ensayos clínicos en tumores mamarios metastásicos, estas terapias logran revertir algunos casos pero aumentan la enfermedad metastásica al poco tiempo de iniciado su tratamiento ya que los pacientes generan resistencia al tratamiento. De esta manera, la identificación de estrategias moleculares para el tratamiento del crecimiento tumoral, particularmente en los tumores metastásicos resistentes a la terapia, es una prioridad en la clínica.

Publicaciones

16) Carolina Schere-Levy*, Melisa Suberbordes, Darío M. Ferri, Marina Ayre, Albana Gattelli, Edith C. Kordon, Ana R. Raimondi, Thomas Walther. Treatment with angiotensin–(1-7) prevents development of oral papilloma induced in K-ras transgenic mice. 2022. Int J Mol Sci. In press. *Corresponding author.

15) Vallone, SA., García Solá, M., Schere-Levy, C., Maiss, RP., Hermida GN., Chodosh, LA., Kordon EC., Hynes, NE and Gattelli, A. Aberrant RET expression impacts on normal mammary gland post-lactation transition enhancing cancer potential. 2022. Dis Model Mech. doi:10.1242/dmm.049286.

14) Cambados, C., Walther, T., Nahmod, K., Rubinstein, N., Böhme, I., Simian, M., Sampayo, R., Suberbordes, M.D.V., Kordon, E.C., and Schere-Levy, C. Angiotensin-(1-7) counteracts the transforming effects triggered by angiotensin II in breast cancer cells. 2017. Oncotarget 8 (51): 88475-88487.

13) Runx1 and Foxp3 interplay regulates expression of breast cancer related genes. María Sol Recouvreux, Esteban Grasso, Pablo Christian Echeverria, Luciana Rocha-Viegas, Lucio Castilla, Carolina Schere-Levy, Johanna Tocci, Edith Kordon and Natalia Rubinstein. Oncotarget. 2016. Feb 9;7(6):6552-65.

12) AT1 receptor blockade delays postlactational mammary gland involution: a novel role for the renin angiotensin system. Karen Nahmod, Thomas Walther, Nadia Cambados, Natalia Fernandez, Roberto Meiss, Nils Tappenbeck, Wang Yong, Diego Raffo, Marina Siamian, Anja Schwiebs, Roberto Pozner, Juan Fuxman Bass, Andrea Pozzi, Jorge Geffner, Edith Kordon and Carolina Schere-Levy. 2012. FASEB J.; 26(5):1982-94.

11) Tumor necrosis factor alpha induces LIF expression trough ERK1/2 activation in mammary epithelial cells. Carolina Schere-Levy*, Victoria Slomiansky, Albana Gattelli, Karen Nahmod, Federico Pelisch, Matías Blaustein, Anabella Srebrow, Omar A. Coso and Edith C. Kordon. 2010. Journal of Cellular Biochemistry, 110 (4): 857-65. *Corresponding author.

10) Mouse mammary tumors display stat3 activation dependent on leukemia inhibitory factor signaling. Ana Quaglino, Carolina Schere-Levy, Leonardo Romorini, Roberto P. Meiss and Edith C. Kordon. 2007. Breast Cancer Research, 9(5), R69.

9) Tumor transition zone: a putative new morphological and functional hallmark of tumor aggressiveness. Bustoabad OD., Ruggiero RA., Di Giani P., Lombardi MG., Belli C., Camerano GV., Dran G., Schere-Levy C, Costa H., Isturiz MA., Narvaitz M., Van Rooijen N., Bustoabad V de L. y Meiss RP. 2005. USA. Oncology Research. 15(3):169-82. ISSN 0965-0407.

8) Progression of Pregnancy-Dependent Mouse Mammary Tumors after Long Dormancy Periods. Involvement of Wnt Pathway Activation. Albana Gattelli, María Cecilia Cirio, Ana Quaglino, Carolina Schere-Levy, Natalia Martinez, María Binaghi, Roberto P. Meiss, Lucio H. Castilla, and Edith C. Kordon. 2004. USA. Cancer Research 64, 5193-5199. ISSN 0008-5472.

7) Leukemia inhibitory factor induces apoptosis of the mammary epithelial cells and participate in mouse mammary gland involution. Carolina Schere-Levy, Valeria Buggiano, Ana Quaglino, Albana Gattelli, María Cecilia Cirio, Isabel Piazzon, Silvia Vanzulli and Edith C. Kordon. 2003. USA. Experimental Cell Research. 282, 35-47. ISSN 0014-4827.

6) Origin and progression of pregnancy-dependent mammary tumors induced by new mouse mammary tumor virus variants. Valeria Buggiano*, Carolina Schere-Levy*, Albana Gattelli*, M. Cecilia Cirio, Mariana Marfil, Irene Nepomnaschy, Isabel Piazzon, Luisa Helguero, Silvia Vanzulli, Edith C. Kordon. *Estos autores comparten la primera autoría. 2002. USA. Breast Cancer Res. Treat. 75, 191-202. ISSN 0167-6806.

5) Impairment of mammary lobular development induced by expression of TGFb1 under the control of WAP promoter does not suppress tumorigenesis in MMTV-infected transgenic mice. Valeria Buggiano, Carolina Schere-Levy, Keiji Abe, Isabel, Piazzon, Gilbert H. Smith and Edith Kordon. 2001. USA. International Journal of Cancer, 92, 568-76. ISSN 0020-7136.

4) Induction of Ad4BP/SF-1, Steroidogenic Acute Regulatory Protein and Cytochrome P450scc Enzyme System Expression in Newly Established Human Granulosa Cell Lines. Kumico Hosokawa, Ada Dantes, Carolina Schere-Levy, Amihai Barash, Yoshio Yoshida, Fumikazu Kotsuji, Israel Vlodavsky and Abraham Amsterdam. 1998. USA. Endocrinology vol.139, No 11, 4679-4687. ISSN 0013-7227.

3) Modulation of Mdm2 Expression and p53-Induced Apoptosis in Immortalized Human Ovarian Granulosa Cells. Kumico Hosokawa, Dorit Aharoni, Ada Dantes, Eitan Shaulian, Carolina Schere-Levy, Ruth Atzmon, Fumikazu Kotsuji, Moshe Oren, Israel Vlodavsky and Abraham Amsterdam. 1998. USA. Endocrinology vol.139, No 11, 4688-4700. ISSN 0013-7227.

2) Steroid and Aging. Abraham Amsterdam, Ada Dantes, Kumico Hosokawa, Carolina Schere-Levy, Fumikazu Kotsuji and Dorit Aharoni. 1998. USA. Steroids 63, 314-318. ISSN 0039-128X.

1) Leukaemia Inhibitory Factor Induces Mitogenesis in Swiss 3T3 Cells and Selective Enhancement vía a Variety of Signalling Events. Carolina Schere-Levy, Moira Sauane, Philip S. Rudland and Luis Jimenez de Asua. 1997. USA. Biochemical and Biophysical Research Communication 236, 814-818. ISSN 0006-291X.