Area de estudio

Neurobiología Molecular

Dra. Mariana Feld
DIRECTORA DE PROYECTO

Investigadora Adjunta CONICET

mfeld@fbmc.fcen.uba.ar

En nuestro grupo estudiamos la participación de las vías de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs, por mitogen-activated protein kinases), particularmente la de ERK1/2, en distintas fases de memoria. Para ello, consideramos tanto situaciones fisiológicas normales, como estadíos iniciales de procesos patológicos en los que se puede inferir una desregulación incipiente de la fisiología, como la Enfermedad de Alzheimer (EA), que nos permiten caracterizar mecanismos fisiológicos básicos que sustentan los procesos mnésicos.

 

Para abordar este estudio, utilizamos 2 especies evolutivamente distantes: el cangrejo Neohelice granulata y el ratón Mus musculus. En ambos hemos establecido el rol de estas vías como parte de los mecanismos moleculares que permiten la formación de memorias de largo término. 

Participación de la vía de señalización de ERK/MAPK en la formación de memorias de largo término en Neohelice

Nuestros estudios muestran que la activación de ERK en el citosol de células que componen el cerebro central del cangrejo es necesaria una hora luego del entrenamiento para la formación de una memoria contextual de 15 ensayos que dura hasta 5 días, dado que la administración de un inhibidor de esta vía (PD098059, o simplemente PD), induce deterioro de la memoria de largo término (LTM), sin afectar la memoria de corto término. 

Recientemente hemos desarrollado un protocolo de entrenamiento para inducir la formación de una memoria contextual con solo dos ensayos (2t-LTM), que nos permite evaluar el aporte individual de cada uno de ellos, observando que el primero de estos ensayos induce una activación de la vía de ERK entre ensayos y que el segundo muestra una fosforilación más rápida después del entrenamiento en comparación con la primera. La formación de la 2t-LTM depende de ambos eventos de activación, así como del tiempo transcurrido entre los ensayos, permitiendo establecer nuevas hipótesis en relación al rol de la vía en la estabilización de LTMs (Fig).

 

El péptido beta-amiloide (βA) proviene del clivaje de la proteína precursora de βA (APP), cuyo gen en el cangrejo (cappl), mostró un 37% de identidad con el homólogo de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y un 23% con el de Homo sapiens pero con un grado mucho mayor de similitud de secuencia en determinadas regiones. Ademas, el ARNm y la proteína cAPPL están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central del cangrejo tanto en áreas cerebrales asociativas como sensoriales, y el curso temporal de la expresión sugiere un papel de cAPPL durante la formación de la LTM.

Consistentemente, nuestros estudios mostraron que bajas dosis de agregados de βA impide la formación de la memoria contextual en el cangrejo y que dicho efecto estaría mediado, al menos en parte, por la activación de ERK/MAPK, interfiriendo con la codificación necesaria para la consolidación de la LTM. Estos trabajos sugieren una regulación fina de la vía de ERK/MAPK, que sería desbalanceada por la administración de agregados de βA. Sin embargo, es necesaria una mejor caracterización de dicho efecto, así como de las áreas del sistema nervioso involucradas en estos procesos en Neohelice

 
Vìa de ERK/MAPK y regulacion de procesos inducidos por reactivación de la memoria

En colaboración con el Dr. Mariano M. Boccia (Lab. de Neurofarmacología de Procesos de Memoria, FFyB, UBA), hemos caracterizado tres fases de activación de ERK1/2 luego de la reactivación de una memoria de la tarea Evitación Inhibitoria ya consolidada, que distinguen memorias fuertes de débiles, y que resultaron relevantes para cada una de tres fases de la memoria (Fig): la inhibición farmacológica de la vía interfiere con su re-estabilización (si es inmediatamente post-reactivación), fortalecimiento (si es 40min post-reactivación) o persistencia (si es 180 min post-reactivación).


El péptido beta-amiloide (βA) es el constituyente mayoritario de las placas neuríticas halladas en biopsias postmortem de cerebros de pacientes con la EA, caracterizada clínicamente en sus comienzos por dificultades cognitivas y pérdida progresiva de la memoria, que se van haciendo cada vez más severas e incapacitantes en el estadio patológico más avanzado. En contraposición con el gran esfuerzo de investigación dedicado al estudio de la neurotoxicidad y la neurodegeneración causada por acumulación crónica de péptidos, poco se ha investigado en relación al posible rol fisiológico del βA.

El βA es capaz de unirse in vitro con gran afinidad a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), y de inducir la activación de algunas vías de señalización involucradas en la formación de la memoria, tales como la de ERK/MAPK y el factor nuclear kappa B (NF-kB), entre otras, dependiendo por ejemplo del tipo de péptido utilizado (ej., βA1-40 o βA1-42), su concentración, el tipo de exposición al mismo (ej., crónica o aguda) y su estado de agregación. Sin embargo, la asociación entre los efectos mnésicos de βA y la alteración de la señalización mediada por las vías mencionadas en paradigmas de memoria in vivo no ha sido estudiada en detalle aún.

Hemos abarcado así el estudio de mecanismos moleculares de la memoria en modelos murinos de la EA que logran recapitular con gran fidelidad, el desarrollo de la patología en humanos. Estos trabajos en los que logramos caracterizar un deterioro temprano de la memoria en el reconocimiento de objetos novedosos, sugieren una sutil desregulación de la función fisiológica del péptido βA en hipocampo y corteza prefrontal, así como niveles de activación de ERK1/2 más elevados a los 3 meses (citosólica) y a los 6 meses (nuclear) en la corteza prefrontal, a pesar de no haberse observado alteraciones en otras vías de señalización (ej., JNK, NF-κB y calcineurina). En este modelo, la administración intra-PFC de un inhibidor de la vía fue capaz de revertir el deterioro de la memoria, lo que sugiere que las alteraciones observadas podrían explicar al menos parcialmente el deterioro de memoria observado, probablemente como consecuencia de la interferencia con la traza mnésica.


  • Fig. 1

Publicaciones

Ojea Ramos S, Andina M, Romano A and Feld M. (2021) Two spaced training trials induce associative ERK-dependent long term memory in Neohelice granulata. Behav Brain Res. 403:113132. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113132. Epub 2021 Jan 21.1)  

Feld, M., Medina, C., Romano A, Freudenthal R. (2020) Molecular Neurobiology of Memory in Neohelice. Book Chapter in Rodriguez E, Luppi T. (eds.), Neohelice granulata: a model species for biological studies on crustaceans. Cambridge Scholars Publishing. ISBN-13: 978-1-5275-5003-2. Pp 71-102. 

Krawczyk MC, Millan J, Blake MG, Feld M and Boccia MM. (2019) Relevance of ERK1/2 Post-retrieval Participation on Memory Processes: Insights in Their Particular Role on Reconsolidation and Persistence of Memories. Front. Mol. Neurosci. 12:95. doi: 10.3389/fnmol.2019.00095.

Krawczyk MC, Navarro N, Blake MG, Romano A, Feld M*, Boccia MM*. (2016). Memory reconsolidation induced memory persistence: participation of late phase hippocampal ERK activation. Neurobiology of Learning and Memory, 133:79-88. *, authors contributed equally to this paper. 

Krawczyk MC, Blake MG, Baratti CM, Romano A, Boccia MM*, Feld M*. (2015) Memory reconsolidation of an inhibitory avoidance task in mice involves cytosolic ERK2 bidirectional modulation. Neuroscience.294: 227-237. *, authors contributed equally to this paper. 

Feld M, Krawczyk MC, Fustiñana M S, Blake MG, Baratti CM, Romano A, Boccia MM (2014). Decrease of ERK/MAPK overeactivation in prefrontal cortex reverses early memory deficit in a mouse model of Alzheimer´s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 40(1):69-82. doi: 10.3233/JAD-131076.1

Feld M., Galli C., Piccini A. and Romano A. (2008) Effect on memory of acute administration of naturally secreted fibrils and synthetic amyloid-beta peptides in an invertebrate model. Neurobiology of Learning and Memory, 89(4):407-418. 

Romano, A., Locatelli, Freudenthal, R., Merlo, E. Feld, M., Lemos, D., Ariel P., Federman M.N. and Fustiñana M.S. (2006) Lessons from a crab: Molecular mechanisms in different memory phases of Chasmagnathus. Parte del número especial “Invertebrate Models for Memory Mechanisms” del Biological Bulletin 210(3): 280-288.

Feld M., Dimant B., Delorenzi A., Coso O. and Romano A. (2005) Extra-nuclear activation of ERK/MAPK is required for long-term memory consolidation in the crab Chasmagnathus. Behavioural Brain Research 158(2):251-261.

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Integrantes del grupo

Santiago Ojea Ramos

Tesista doctoral

Mariana Cambiaso

Tesista doctoral

Miembros Anteriores

Debora Intile Borona

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