Regulación del "splicing" alternativo del RNA mensajero
Dr. Alberto Kornblihtt
JEFE DE GRUPO
Profesor Titular Plenario, FCEN, UBA.
Investigador Superior (CONICET)
Nuestro laboratorio trabaja en la regulación del splicing alternativo del precursor del RNA mensajero, explicando cómo un único gen es capaz de generar muchas proteínas. Encontramos que cambios en la velocidad de elongación de la transcripción controlan el splicing alternativo. También desciframos cómo el daño del DNA por luz ultravioleta y cambios epigenéticos en la cromatina modulan al splicing alternativo a través de su acoplamiento con la transcripcion.
Lineas de investigacion:
El splicing alternativo contribuye a generar una gran diversidad proteica a partir de un número limitado de genes. Hallazgos recientes justifican un renovado interés en este proceso, el cual se estima que afecta más del 95% de los genes humanos. Por consiguiente, el splicing alternativo es más una regla que una excepción entre los mecanismos de expresión genética de nuestras células. Mutaciones que afectan a secuencias reguladoras del splicing alternativo son una fuente muy amplia de enfermedades humanas. En efecto, muchas enfermedades hereditarias y cánceres son causados por mutaciones que alteran la función de secuencias reguladoras del splicing alternativo. Además, este mecanismo es particularmente importante en el desarrollo del sistema nervioso. La regulación del splicing alternativo no sólo depende de la interacción de factores de splicing con sus secuencias “blanco” en el precursor del RNA mensajero (premRNA), sino también, como le ocurre a otras reacciones de procesamiento del pre-mRNA, está acoplada a la transcripción por la RNA polimerasa II.
La investigación del grupo está focalizada en la regulación del splicing alternativo, con un énfasis particular en los mecanismos que acoplan las maquinarias de transcripción y de splicing. El grupo estudia cómo cambios en la velocidad de elongación transcripcional y de la estructura de la cromatina contribuyen a la generación de múltiples variantes de proteínas a partir de un único gen, tanto en células humanas como en plantas.
El contexto cromatínico afecta la tasa de elongación de Pol II, lo que a su vez modifica el splicing alternativo. Nuestros trabajos confirman un modelo en que modificaciones post-traduccionales de histonas que contribuyen a una compactación de la cromatina, tal como la dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9me2) inhiben la elongación de la transcripción y, por lo tanto, tienen efectos sobre ciertos eventos de splicing alternativo que son opuestos a los causados por acetilación de la misma histona (H3K9Ac).
Encontramos que RNAs pequeños de interferencia (small interfering RNAs, siRNAs) dirigidos contra el intrón río abajo de un exón alternativo afectan el splicing alternativo a través de un mecanismo conocido como silenciamiento génico transcripcional (transcriptional gene silencing, o TGS). Los siRNAs intrónicos gatillan la heterocromatinización en los sitios blanco en el DNA por medio de la dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9me) y consecuente inhibición de la elongación transcripcional, que a su vez afecta el splicing alternativo. El efecto de los siRNAs intrónicos sobre el splicing alternativo no está relacionado con el silenciamiento génico post-transcripcional. Encontramos que la proteína argonauta AGO1 es necesaria para obtener este efecto sobre la estructura cromatínica. Estamos llevando a cabo un estudio sistemático para identificar en el genoma humano sitios blanco de AGO1 con un rol en el control del splicing alternativo por siRNAs.
Usamos la planta modelo Arabidopsis thaliana para investigar el mecanismo por el cual las condiciones de luz/oscuridad afectan el splicing alternativo. Encontramos que el cloroplasto responde a la luz generando una señal retrógrada que actúa en el núcleo en la regulación del splicing alternativo de determinados genes. La señal es gatillada por la plastoquinona (PQ) en su estado reducido La PQ es uno de los eslabones del transporte electrónico fotosintético. Más recientemente, encontramos que la señal que sale del cloroplasto cuando la planta es expuesta a la luz aumenta la velocidad de elongación de la enzima RNA polimerasa. En otros palabras, descubrimos que en en las plantas, la elongación de la transcripción es más rápida de día que de noche, lo cual explica el mecanismo nuclear del control del splicing alternativo por la luz.
La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno genético de las neuronas motoras que es la principal causa genética de mortalidad infantil y es causada pormutaciones del gen SMN1. En individuos sanos, SMN1 codifica la proteína survival of motor neuron (SMN), que desempeña un papel crucial en el sistema nervioso. Los humanos tenemos un parálogo de SMN1, llamado SMN2. Debido a diferencias de secuencia, el exón 7 de SMN2 (E7) es poco incluido en su ARNm lo que hace que solo el 10-20% de los transcriptos de SMN2 codifiquen la proteína de longitud completa. Por lo tanto, en ausencia de expresión de SMN1, SMN2 no puede compensar la deficiencia en la proteína SMN. El Dr. A. Krainer (CSHL, Nueva York) desarrolló una terapia para AME y la FDA la aprobó en diciembre de 2016. Krainer diseñó un poderoso oligonucleótido específico de alelo (ASO), llamado Spinraza, que promueve la inclusión de E7 en el transcripto de SMN2, en células, animales y pacientes. Spinraza interactúa con una secuencia localizada en el intrón que sigue a E7 (intrón 7), que es el sitio de unión de los factores de splicing negativos hnRNPA1 y A2. Cuando el sitio de unión hnRNPA1 / A2 es bloqueado por el ASO, la inclusión de E7 en el ARNm aumenta y se producen niveles más altos de proteína SMN de longitud completa. Hemos encontrado en células humana en cultivo, que la elongación transcripcional rápida, causada por la relajación de la cromatina debida a la acetilación de histonas, promueve la inclusión de SMN2 E7 y que el uso combinado del inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) y Spinraza regulan de forma sinérgica la inclusión de E7. También observamos que la administración combinada de ASO similar a Spinraza y TSA tiene fuertes efectos sinérgicos sobre el crecimiento y la supervivencia de los ratones con AME. Estos trabajos apuntan a establecer una terapia combinada entre Spinraza e inhibidores de histona deacetilasas en pacientes con AME.
Los avances obtenidos fueron posibles gracias al apoyo de Familias Atrofia Muscular Espinal Argentina (FAME) y CureSMA de EEUU.
Biología molecular básica (clonado, marcado, hibridación, electroforesis en geles de agarosa y de poliacrilamida, PCR, RT-PCR, PCR en tiempo real) / – Cultivo de células de mamíferos / – Transfecciones de células con DNA y con RNA / – Interferencia por RNA / – Inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) / – Ensayo de accesibilidad de cromatina por MspI / – ChIP-seq / – Western blotting / – Inmunofluorescencia / – Ensayo de protección a la Rnasa (RPA) / – Ensayo de Run-on / – Expresión de genes usando RNA polimerasas mutantes resistentes a alfa-amanitina / – Manipulaciones básicas de Arabidopsis
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– Muñoz*, M. J., Nieto Moreno*, N., Giono*, L. E., Cambindo Botto, A. E., Dujardin, G., Bastianello, G., Lavore, S., Torres-Méndez, A., Menck, C. F. M., Blencowe, B., Irimia, M., Foiani, M. & Kornblihtt, A. R. Major roles of cyclobutane pyrimidine dimers, nucleotide excision repair and ATR in the alternative splicing response to UV irradiation. Cell Reports 12, 2868-2879 (2017). Cover of the issue.
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– Godoy Herz, M. A., Kubaczka, M. G., Brzyżek, G., Servi, L., Krzysztoń, M., Simpson, C., Brown, J., Swiezewski, S., Petrillo, E. & Kornblihtt, A. R. Light regulates plant alternative splicing through the control of transcriptional elongation. Molecular Cell 73, 1066-1074 (2019). Featured article. Cover of the issue.
– Godoy Herz, M. A. & Kornblihtt, A. R. Alternative splicing and transcription elongation in plants. Frontiers in Plant Science 10, 309 (2019).
– Maslon, M. M., Braunschweig, U., Aitken, S., Mann, A. R., Kilanowski, F., Hunter, C. J., Blencowe, B. J., Kornblihtt, A. R., Adams, I. R. & Cáceres, J. F. A slow transcription rate causes embryonic lethality and perturbs kinetic coupling of neuronal genes. EMBO J. EMBO J. 38, e101244 (2019).
Accordion Content
SUBSIDIOS Y CONVENIOS
– CONICET.
– Covenio CNRS (Francia) – CONICET.
– Universidad de Buenos Aires.
– Fundación Antorchas.
– International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste, Italia (1992-1994).
– International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste, Italia (1996-1998).
– Third World Academy of Sciences (1995).
– BID – Progr. de Modernización Tecnológica – PID º PMT-SID 0262 (1996-1998).
– National Institutes of Health – EE.UU. Fogarty International Research Collaboration Award R03 TW00717-01 (1996-1998).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto 00512 (1998-1999).
– CONICET. Proyecto PIP Nº 0943/98 (1998-2000).
– Subsidio de la Fundación Antorchas para grupos consolidados en biología molecular (2000)
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto 005013 (2000-2002).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto 01-13262 (2004-2006).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto (2008-2010).
– Unión Europea. Redes de Excelencia. European Alternative Splicing Network (EURASNET) (2006-2010).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto Bicentenario tipo V (2011-2015).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto (2012-2014).
– Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, FONCYT. Proyecto tipo V (2016-2020).
– CureSMA-FAME (2017-2019 y 2019-2021)
Para ver una enumeración completa de artículos de divulgación, reportajes y apariciones en los medios tanto del grupo de investigación como de Alberto Kornblihtt individualmente, visitar
http://ark.fbmc.fcen.uba.ar/medios.php
Integrantes del grupo
Dra. Luciana Giono
Investigadora Adj. CONICET
Dr. Ezequiel Nazer
Becario postdoctoral CONICET
Dra. Valeria Buggiano
Presonal de apoyo CONICET
Dra. Micaela Godoy Herz
Becaria postdoctoral CONICET
Dr. Nicolás Nieto Moreno
Becario postdoctoral CONICET
Luciano Marasco
Becario doctoral CONICET
Guillermina Kubaczka
Becaria doctoral CONICET
José Stigliano
Becario doctoral CONICET
Mariano López Gringauz
CPA CONICET
Miembros Anteriores
Celina Lafaille 2007 / 2015
Dr. Gwendal Dujardin 2011 / 2013
Dr. Ezequiel Petrillo 2011 / 2012
Dr. Ignacio Schor 2010 / 2012
Dr. Mariano Alló 2010 / 2012
Dr. Manuel Muñoz 2009 / 2011
Dr. Juan Pablo Fededa 2008 / 2009
Dr. Manuel de la Mata 2007 / 2008
Dra. Anabella Srebrow 1996 / 2004
Dra. Marisa Galbis 2000 / 2001
Nicolás Nieto Moreno 2014 / 2019
Postdoc, IFIBYNE, Argentina
Micaela Godoy Herz 2012 / 2017
Postdoc, IFIBYNE, Argentina
Luciana Gómez Acuña 2011 / 2017
Postdoc, Universidad de Edimburgo, Reino Unido
Ana Fiszbein 2011 / 2016
Post-doctorado en MIT, EEUU
Celina Lafaille 2007 / 2013
Ezequiel Petrillo 2005 / 2011
Investigador Adjunto CONICET, IFIBYNE, Argentina
Ignacio Schor 2005 / 2009
Investigador Asistente CONICET, IFIBYNE, Argentina
Mariano Alló 2005 / 2009
Manuel Muñoz 2004 / 2009
Investigador Adjunto CONICET, IFIBYNE, Argentina
Juan Pablo Fededa 2001 / 2007
Investigador Adjunto CONICET, UNSAM Argentina
Manuel de la Mata 2001 / 2006
Investigador Adjunto CONICET, IFIBYNE Argentina
Guadalupe Nogués 1999 / 2004
Sebastián Kadener 1997 / 2002
Profesor Asociado. Universidad de Brandeis, EEUU
Gustavo J. Melen 1996 / 2001
Investigador, Hospital Niño Jesús, Madrid, España
Paula Cramer 1995 / 2001
Investigadora Adjunta CONICET
Claudio R. Alonso 1992 / 1998
Profesor Asociado, Sussex University, Inglaterra
C. Gustavo Pesce 1992 / 1997
Jefe Científico Next Interactions
Andrés Muro 1988 / 1992
Investigador, International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Trieste, Italia
Viviana A. Bernath 1986 / 1991
Gerente, GENDA, S.A., Buenos Aires, Argentina
Alejandro Gutman 1985 / 1989
Soledad Pérez Santangelo 2006 / 2008
Demián Cazalla 1997 / 2000
Investigador Principal, Univerisidad de Utah, EEUU
Gustavo J. Melen 1995 / 1996
C. Gustavo Pesce 1992 / 1992
Claudio R. Alonso 1992 / 1992
Anabella Srebrow 1990 / 1992
Viviana A. Bernath 1985 / 1986
Nicolás Rascovan
José Stigliano 2017 / 2017
Dr. Montserrat Corominas 2013 / 2013
Profesora Universidad de Barcelona, España
Dr. Genis Parra 2010 / 2010
Univeridad de California, Davis, EEUU
Dr. Roberto Munita 2010 / 2010
Universidad Católica, Chile
Kathy Coil 2009 / 2009
Harvard University, EEUU
Rachel Greenblatt 2005 / 2005
Harvard University, EEUU