Grupo Presman
Area de estudio

Dinámica de factores de transcripción

Dr. Diego M. Presman
JEFE DE GRUPO

Investigador Adjunto CONICET
presmandm@fbmc.fcen.uba.ar

Nuestro laboratorio intenta comprender los mecanismos moleculares a través de los cuales los factores de transcripción regulan la expresión génica. Usando técnicas avanzadas de microscopía de fluorescencia y el receptor de glucocorticoides como modelo de estudio, encontramos que el ADN puede inducir un cambio conformacional en los factores de transcripción, alterando su estructura cuaternaria. También estudiamos cómo el movimiento y localización de los factores de transcripción dentro del núcleo celular afecta la actividad transcripcional de los mismos. 

Líneas de Investigación:

Dinámica de factores de transcripción

Durante décadas, se creyó que los factores de transcripción interactuaban con sus sitios blanco de manera estática, funcionalmente activos por minutos o incluso horas. Sin embargo, este paradigma fue cuestionado cuando pudo observarse la dinámica de estas proteínas mediante microscopía de fluorescencia en células vivas. Mas recientemente, los grandes avances tecnológicos en materia de microscopía cuantitativa están permitiendo la visualización directa de moléculas individuales con resoluciones temporales y espaciales sin precedentes, permitiendo caracterizar los patrones de búsqueda y unión de los factores de transcripción a sus sitios blanco. Uno de los objetivos de nuestro laboratorio es dilucidar la relación que existe entre la dinámica de los factores de transcripción a nivel de moléculas individuales con su actividad transcripcional, con especial énfasis en el rol de sus estructuras cuaternarias. Utilizamos los receptores de esteroides como modelo biológico debido a que su actividad es ligando-dependiente y poseen enorme relevancia fisiológica y farmacológica. Entender la relación funcional entre estructura cuaternaria, actividad transcripcional, y dinámica de la unión al ADN nos permitirá desarrollar estrategias nuevas para el diseño racional de ligandos de relevancia clínica.

 

 

Papers destacados en esta línea de trabajo:

– An intrinsically disordered region-mediated confinement state contributes to the dynamics and function of transcription factorsDavid A. Garcia, Thomas A. Johnson*, Diego M. Presman*, Gregory Fettweis, Kaustubh Wagh, Lorenzo Rinaldi, Diana A. Stavreva, Ville Paakinaho, Rikke A.M. Jensen, Susanne Mandrup, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2021, 81:1484-1498. 

– Power-law behaviour of transcription factor dynamics at the single-molecule level implies a continuum affinity model. David A. Garcia*, Gregory Fettweis*, Diego M. Presman*, Ville Paakinaho, Christopher Jarzynski, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Nucleic Acids Research, 2021, Feb17, Online ahead of print. *co-first authors.. https://doi.org/10.1093/nar/gkab072.

– Transcriptional Bursting and Co-bursting Regulation by Steroid Hormone Release Pattern and Transcription Factor Mobility. Diana A. Stavreva, David A. Garcia, Gregory Fettweis, Prabhakar R. Gudla, George F. Zaki, Vikas Soni, Andrew McGowan, Geneva Williams, Anh Huynh, Murali Palangat, R. Louis Schiltz, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman, Matthew L. Ferguson, Gianluca Pegoraro, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2019 Jul 26. pii: S1097-2765(19)30499-X. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.042.

– Steroid Receptors Reprogram FoxA1 Occupancy through Dynamic Chromatin Transitions. Swinstead, E.E., Miranda, T.B., Paakinaho, V., Baek, S., Goldstein, I., Hawkins, M., Karpova, T.S., Ball, D., Mazza, D., Lavis, L.D., Grimm, J.B., Morisaki, M., Grøntved, L., Presman, D.M., and Hager, G.L. Cell, 2016, 165:593-605. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.067

Deconstruyendo al Receptor de Glucocorticoides: relación estructura/función.

El receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripción activado por ligando, constituye uno de los principales blancos moleculares para el desarrollo de fármacos debido a su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Desafortunadamente, si bien varias enfermedades son tratadas mediante el uso de estas drogas, ninguna de ellas puede considerarse libre de graves efectos secundarios. Es por ello que durante las últimas décadas se han realizado enormes esfuerzos por encontrar ligandos disociados, es decir, hormonas sintéticas que separen los efectos deseados (antiinflamatorios) de los efectos adversos (metabólicos). El paradigma vigente establece una relación directa entre el estado de oligomerización del GR (si actúa como dímero o como monómero) y su actividad fisiológica (efectos antiinflamatorios o metabólicos). Este modelo disociado ha dirigido la búsqueda de ligandos “más seguros” durante los últimos 20 años, sin mayores éxitos. Desde hace algunos años, hemos venido desafiando el modelo vigente al sugerir que la dicotomía dímeromonómero es inexistente in vivo, y que el GR sufre una transición dímero->tetrámero, propuesta como forma activa final del receptor. Nuestro laboratorio tiene como objetivo dilucidar la relación funcional entre la estructura cuaternaria del GR, su dinámica intranuclear, y su actividad transcripcional.

 

 

Papers destacados en esta línea de trabajo:

– Genome-wide Binding Potential and Regulatory Activity of the Glucocorticoid Receptor’s Monomeric and Dimeric Forms. Thomas A. Johnson; Ville Paakinaho, Sohyoung Kim, Gordon L. Hager✉, and Diego M. Presman✉Nature Communications 2021, 12, 1987.  https://doi.org/10.1038/s41467-021-22234-9.

– Glucocorticoid Receptor Quaternary Structure Drives Chromatin Occupancy and Transcriptional Outcome. Ville Paakinaho, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman✉, Gordon L. Hager✉Genome Research, 2019 Aug;29(8):1223-1234. https://doi.org/10.1101/gr.244814.118

– DNA-binding Triggers Tetramerization of the Glucocorticoid Receptor in Live CellsPresman, D.M✉, Ganguly, S., Schiltz, R.L., Johnson, T.A., Karpova, T.S., Hager, G.L✉Proc Natl Acad Sci USA, 2016 113 (29) 8236-8241. ✉co-corresponding authors. https://doi.org/10.1073/pnas.1606774113.

Live cell imaging unveils multiple domain requirements for in vivo dimerization of the glucocorticoid receptor. Presman, D.M., Ogara, M.F, Stortz, M., Alvarez, L.D., Pooley, J.R., Schiltz, R.L, Grøntved, L., Johnson, T.A., Mittelstadt, P.R., Ashwell, J.D., Ganesan, S., Burton, G., Levi, V., Hager, G.L., Pecci, A. PLoS Biology 2014 ;12(3):e1001813. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001813.  

 

Técnicas usadas en el laboratorio

Principalmente usamos técnicas avanzadas de microscopía de fluorescencia, incluyendo la técnica de Número y Brillo. También utilizamos técnicas básicas de biología molecular (clonado, PCR, RT-PCR, PCR en tiempo real, Western), cultivo de células de mamíferos, transfecciones transitorias. Por último, hacemos experimentos de genómica (ChIP-seq, RNA-seq, ATAC-seq) en colaboración con el grupo del Dr. Hager (NIH)

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    Number and Brightness

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    GR condensates

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    ChIP

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    Tetramerization

    Slide Title

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