Grupo Presman
Area de estudio

Dinámica de factores de transcripción

Dr. Diego M. Presman
JEFE DE GRUPO

Investigador Adjunto CONICET
presmandm@fbmc.fcen.uba.ar

Nuestro laboratorio intenta comprender los mecanismos moleculares a través de los cuales los factores de transcripción regulan la expresión génica. Usando técnicas avanzadas de microscopía de fluorescencia y el receptor de glucocorticoides como modelo de estudio, encontramos que el ADN puede inducir un cambio conformacional en los factores de transcripción, alterando su estructura cuaternaria. También estudiamos cómo el movimiento y localización de los factores de transcripción dentro del núcleo celular afecta la actividad transcripcional de los mismos. 

Líneas de Investigación:

Dinámica de factores de transcripción

Durante décadas, se creyó que los factores de transcripción interactuaban con sus sitios blanco de manera estática, funcionalmente activos por minutos o incluso horas. Sin embargo, este paradigma fue cuestionado cuando pudo observarse la dinámica de estas proteínas mediante microscopía de fluorescencia en células vivas. Mas recientemente, los grandes avances tecnológicos en materia de microscopía cuantitativa están permitiendo la visualización directa de moléculas individuales con resoluciones temporales y espaciales sin precedentes, permitiendo caracterizar los patrones de búsqueda y unión de los factores de transcripción a sus sitios blanco. Uno de los objetivos de nuestro laboratorio es dilucidar la relación que existe entre la dinámica de los factores de transcripción a nivel de moléculas individuales con su actividad transcripcional, con especial énfasis en el rol de sus estructuras cuaternarias. Utilizamos los receptores de esteroides como modelo biológico debido a que su actividad es ligando-dependiente y poseen enorme relevancia fisiológica y farmacológica. Entender la relación funcional entre estructura cuaternaria, actividad transcripcional, y dinámica de la unión al ADN nos permitirá desarrollar estrategias nuevas para el diseño racional de ligandos de relevancia clínica.

 

 

Papers destacados en esta línea de trabajo:

– An intrinsically disordered region-mediated confinement state contributes to the dynamics and function of transcription factorsDavid A. Garcia, Thomas A. Johnson*, Diego M. Presman*, Gregory Fettweis, Kaustubh Wagh, Lorenzo Rinaldi, Diana A. Stavreva, Ville Paakinaho, Rikke A.M. Jensen, Susanne Mandrup, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2021, 81:1484-1498. 

– Power-law behaviour of transcription factor dynamics at the single-molecule level implies a continuum affinity model. David A. Garcia*, Gregory Fettweis*, Diego M. Presman*, Ville Paakinaho, Christopher Jarzynski, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Nucleic Acids Research, 2021, Feb17, Online ahead of print. *co-first authors.. https://doi.org/10.1093/nar/gkab072.

– Transcriptional Bursting and Co-bursting Regulation by Steroid Hormone Release Pattern and Transcription Factor Mobility. Diana A. Stavreva, David A. Garcia, Gregory Fettweis, Prabhakar R. Gudla, George F. Zaki, Vikas Soni, Andrew McGowan, Geneva Williams, Anh Huynh, Murali Palangat, R. Louis Schiltz, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman, Matthew L. Ferguson, Gianluca Pegoraro, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2019 Jul 26. pii: S1097-2765(19)30499-X. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.042.

– Steroid Receptors Reprogram FoxA1 Occupancy through Dynamic Chromatin Transitions. Swinstead, E.E., Miranda, T.B., Paakinaho, V., Baek, S., Goldstein, I., Hawkins, M., Karpova, T.S., Ball, D., Mazza, D., Lavis, L.D., Grimm, J.B., Morisaki, M., Grøntved, L., Presman, D.M., and Hager, G.L. Cell, 2016, 165:593-605. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.067

Deconstruyendo al Receptor de Glucocorticoides: relación estructura/función.

El receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripción activado por ligando, constituye uno de los principales blancos moleculares para el desarrollo de fármacos debido a su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Desafortunadamente, si bien varias enfermedades son tratadas mediante el uso de estas drogas, ninguna de ellas puede considerarse libre de graves efectos secundarios. Es por ello que durante las últimas décadas se han realizado enormes esfuerzos por encontrar ligandos disociados, es decir, hormonas sintéticas que separen los efectos deseados (antiinflamatorios) de los efectos adversos (metabólicos). El paradigma vigente establece una relación directa entre el estado de oligomerización del GR (si actúa como dímero o como monómero) y su actividad fisiológica (efectos antiinflamatorios o metabólicos). Este modelo disociado ha dirigido la búsqueda de ligandos “más seguros” durante los últimos 20 años, sin mayores éxitos. Desde hace algunos años, hemos venido desafiando el modelo vigente al sugerir que la dicotomía dímeromonómero es inexistente in vivo, y que el GR sufre una transición dímero->tetrámero, propuesta como forma activa final del receptor. Nuestro laboratorio tiene como objetivo dilucidar la relación funcional entre la estructura cuaternaria del GR, su dinámica intranuclear, y su actividad transcripcional.

 

 

Papers destacados en esta línea de trabajo:

– Genome-wide Binding Potential and Regulatory Activity of the Glucocorticoid Receptor’s Monomeric and Dimeric Forms. Thomas A. Johnson; Ville Paakinaho, Sohyoung Kim, Gordon L. Hager✉, and Diego M. Presman✉Nature Communications 2021, 12, 1987.  https://doi.org/10.1038/s41467-021-22234-9.

– Glucocorticoid Receptor Quaternary Structure Drives Chromatin Occupancy and Transcriptional Outcome. Ville Paakinaho, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman✉, Gordon L. Hager✉Genome Research, 2019 Aug;29(8):1223-1234. https://doi.org/10.1101/gr.244814.118

– DNA-binding Triggers Tetramerization of the Glucocorticoid Receptor in Live CellsPresman, D.M✉, Ganguly, S., Schiltz, R.L., Johnson, T.A., Karpova, T.S., Hager, G.L✉Proc Natl Acad Sci USA, 2016 113 (29) 8236-8241. ✉co-corresponding authors. https://doi.org/10.1073/pnas.1606774113.

Live cell imaging unveils multiple domain requirements for in vivo dimerization of the glucocorticoid receptor. Presman, D.M., Ogara, M.F, Stortz, M., Alvarez, L.D., Pooley, J.R., Schiltz, R.L, Grøntved, L., Johnson, T.A., Mittelstadt, P.R., Ashwell, J.D., Ganesan, S., Burton, G., Levi, V., Hager, G.L., Pecci, A. PLoS Biology 2014 ;12(3):e1001813. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001813.  

 

Técnicas usadas en el laboratorio

Principalmente usamos técnicas avanzadas de microscopía de fluorescencia, incluyendo la técnica de Número y Brillo. También utilizamos técnicas básicas de biología molecular (clonado, PCR, RT-PCR, PCR en tiempo real, Western), cultivo de células de mamíferos, transfecciones transitorias. Por último, hacemos experimentos de genómica (ChIP-seq, RNA-seq, ATAC-seq) en colaboración con el grupo del Dr. Hager (NIH)

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    Dinámica de factores de transcripción

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Publicaciones
– Genome-wide Binding Potential and Regulatory Activity of the Glucocorticoid Receptor’s Monomeric and Dimeric Forms. Thomas A. Johnson; Ville Paakinaho, Sohyoung Kim, Gordon L. Hager✉, and Diego M. Presman✉. Nature Communications 2021, 12, 1987. ✉corresponding authors. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22234-9
 
– Power-law behaviour of transcription factor dynamics at the single-molecule level implies a continuum affinity model#. David A. Garcia*, Gregory Fettweis*, Diego M. Presman*, Ville Paakinaho, Christopher Jarzynski, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Nucleic Acids Research, 2021, gkab072. *co-first authors.  #Destacado como “Breakthrough article”. https://doi.org/10.1093/nar/gkab072.
 
–  An intrinsically disordered region-mediated confinement state contributes to the dynamics and function of transcription factors. David A. Garcia, Thomas A. Johnson*, Diego M. Presman*, Gregory Fettweis, Kaustubh Wagh, Lorenzo Rinaldi, Diana A. Stavreva, Ville Paakinaho, Rikke A.M. Jensen, Susanne Mandrup, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2021, 81:1-15. *co-second authors. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.013
 
– Phasing the intranuclear organization of steroid hormone receptors. Martin Stortz*✉, Diego M. Presman*✉, Adali Pecci✉, and Valeria Levi✉. Biochemical Journal 2021, 478(2):443-461. https://doi.org/10.1042/BCJ20200883  *Co-first authors; ✉corresponding authors.
 
–  Unraveling the Molecular Interactions Involved in Phase Separation of Glucocorticoid Receptor. Martin Stortz, Adali Pecci, Diego Presman✉, and Valeria Levi✉. BMC Biology, 2020, 18(1):59. https://doi.org/10.1186/s12915-020-00788-2✉co-corresponding authors
 
–  Glucocorticoid Receptor Quaternary Structure Drives Chromatin Occupancy and Transcriptional Outcome. Ville Paakinaho, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman✉, Gordon L. Hager✉. Genome Research, 2019 Aug;29(8):1223-1234. https://doi.org/10.1101/gr.244814.118✉co-corresponding authors. Destacada en F1000.
 
–  Assaying Homodimers of NF-κB in Live Single Cells. Erik W. Martin*, Sayantan Chakraborty*, Diego M. Presman, Francesco Tomassoni Ardori, Kyu-Seon Oh, Mary Kaileh, Lino Tessarollo, Myong-Hee Sung. Frontiers Immunology 2019, Nov 07 10, 2609. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02609.
 
– The Glucocorticoid Receptor Interferes with Progesterone Receptor-Dependent Genomic Regulation in Breast Cancer Cells. Maria Florencia Ogara, Santiago A. Rodríguez-Seguí, Melisa Marini, A. Silvina Nacht, Martin Stortz, Valeria Levi, Diego M. Presman, Guillermo P. Vicent and Adali Pecci. Nucleic Acid Research 2019, Oct 10. pii: gkz857. https://doi.org/10.1093/nar/gkz857.
 
– Meta-analysis of Chromatin Programming by Steroid Receptors. Ville Paakinaho, Erin E. Swinstead, Diego M. Presman, Lars Grøntved, and Gordon L. Hager. Cell Reports 2019, Sept 24 28(13): 3523-3534. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.039   
 
– Transcriptional Bursting and Co-bursting Regulation by Steroid Hormone Release Pattern and Transcription Factor Mobility. Diana A. Stavreva, David A. Garcia, Gregory Fettweis, Prabhakar R. Gudla, George F. Zaki, Vikas Soni, Andrew McGowan, Geneva Williams, Anh Huynh, Murali Palangat, R. Louis Schiltz, Thomas A. Johnson, Diego M. Presman, Matthew L. Ferguson, Gianluca Pegoraro, Arpita Upadhyaya, and Gordon L. Hager. Molecular Cell, 2019 Jul 26. pii: S1097-2765(19)30499-X. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.042.
 
–  Single-cell resolution and quantitation of targeted glucocorticoid delivery in the thymus. Matthew D. Taves, Paul R. Mittelstadt, Diego M. Presman, Gordon L. Hager, Jonathan D. Ashwell. Cell Reports, 2019, 26(13):3629-3642.e4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.108.
 
–  21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone: a Promising Therapeutic Agent and a Molecular Tool for Deciphering Glucocorticoid Action. Pecci, A, Alvarez, L.D., Presman, D.M., Burton, G. Minireviews in Medicinal Chemistry 2018. 18(5):428-438. https://doi.org/10.2174/1389557516666160118112313.
 
– More than meets the dimer: What is the quaternary structure of the glucocorticoid receptor? Presman, D.M✉., Hager, G.L. Transcription, 2017. 8:1, 32-39, https://doi.org/10.1080/21541264.2016.1249045✉corresponding author.
 
– Single-molecule Analysis of Glucocorticoid Receptor and Cofactor Action in Living Cells. Paakinaho, V*., Presman, D.M*., Ball, D., Johnson, T.A., Schiltz, R.L., Levitt, P., Mazza, D., Morisaki, T., Karpova, T.S., Hager, G.L. Nature Communications 2017, Jun 21;8:15896. https://doi.org/10.1038/ncomms15896. *co-first authors. Destacada en F1000.
 
–  Quantifying Transcription Factor Binding Dynamics at the Single-molecule Level in Live Cells. Presman, D.M*., Ball, D*., Paakinaho, V*., Grimm, J.B., Lavis, L.D. Karpova, T.S., Hager, G.L. Methods 2017. pii: S1046-2023(16)30450-9. https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2017.03.014. *co-first authors.
 
– Molecular dynamics simulations of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain suggest a role of the lever-arm mobility in transcriptional output. Álvarez LD, Presman DM, Pecci A. PLoS One. 2017 Dec 15;12(12):e0189588. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189588
 
– Mapping the Dynamics of the Glucocorticoid Receptor within the Nuclear Landscape. Stortz M, Presman DM, Bruno L, Annibale P, Dansey MV, Burton G, Gratton E, Pecci A, Levi V. Sci Rep. 2017, 7(1):6219. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06676-0
 
–  Transcription factor assisted loading and enhancer dynamics dictate the fasting response. Goldstein, I., Baek, S., Presman, D.M., Paakinaho, V., Swinstead, E.E, Hager, G.L. Genome Research, 2017. (3):427-439. https://doi.org/10.1101/gr.212175.116
 
– DNA-binding Triggers Tetramerization of the Glucocorticoid Receptor in Live Cells. Presman, D.M✉, Ganguly, S., Schiltz, R.L., Johnson, T.A., Karpova, T.S., Hager, G.L✉. Proc Natl Acad Sci USA, 2016 113 (29) 8236-8241. ✉co-corresponding authors. https://doi.org/10.1073/pnas.1606774113
–  Steroid Receptors Reprogram FoxA1 Occupancy through Dynamic Chromatin Transitions. Swinstead, E.E., Miranda, T.B., Paakinaho, V., Baek, S., Goldstein, I., Hawkins, M., Karpova, T.S., Ball, D., Mazza, D., Lavis, L.D., Grimm, J.B., Morisaki, M., Grøntved, L., Presman, D.M., and Hager, G.L. Cell, 2016, 165:593-605. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.067
 
–  Pioneer factors and ATP-dependent chromatin remodeling factors interact dynamically: A new perspective. Swinstead, E.E., Paakinaho, V., Presman, D.M., Hager, G.L. Bioessays 2016, 38(11):1150-1157. https://doi.org/10.1002/bies.201600137  
 
–  Role of 3′-5′-cyclic adenosine monophosphate on the epidermal growth factor dependent survival in mammary epithelial cells. Grinman, D.Y*, Romorini, L*., Presman, D.M., Rocha-Viegas, L., Coso, O.A., Davio, C., Pecci, A. Mol Cell Endocrinol. 2015. 419:259-67. *co-first author. https://doi.org/10.1016/j.mce.2015.10.026  
 
– Structural Modeling of GR Interactions with the SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex and C/EBP. Muratcioglu, S., Presman, D.M*, Pooley, J.R*, Grøntved, L., Hager, G.L., Nussinov, R., Keskin, O., Gursoy, A. Biophys J. 2015; 109(6):1227-39. *co-second authors. Destacada como “Best of 2015 re-print issue of Biophysical Journal”. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2015.06.044
 
–  Live cell imaging unveils multiple domain requirements for in vivo dimerization of the glucocorticoid receptor. Presman, D.M., Ogara, M.F, Stortz, M., Alvarez, L.D., Pooley, J.R., Schiltz, R.L, Grøntved, L., Johnson, T.A., Mittelstadt, P.R., Ashwell, J.D., Ganesan, S., Burton, G., Levi, V., Hager, G.L., Pecci, A. PLoS Biology 2014 ;12(3):e1001813. Destacada en F1000. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001813  
 
–  Melatonin inhibits glucocorticoid-dependent GR-TIF2 interaction in newborn hamster kidney (BHK) cells. Presman, D.M., Levi, V., Pignataro, O.P., Pecci, A. Mol Cell Endocrinol. 2012; 349(2):214-21. https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.10.026  
 
–  Insights on glucocorticoid receptor activity modulation through the binding of rigid steroids. Presman, D.M, Alvarez, L.D., Levi, V., Eduardo, S., Digman, M.A., Martí, M.A., Veleiro, A.S., Burton, G., Pecci, A. PLoS One. 2010; 5(10):e13279. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013279  
 
– Exploring the molecular basis of action of the passive antiglucocorticoid 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone. Alvarez, L.D., Martí, M.A., Veleiro, A.S., Presman, D.M., Estrin, D.A., Pecci, A., Burton, G. J Med Chem. 2008; 51(5):1352-60. https://doi.org/10.1021/jm800007w  
 
– Melatonin inhibits glucocorticoid receptor nuclear translocation in mouse thymocytes. Presman, D.M., Hoijman, E., Ceballos, N.R., Galigniana, M.D., Pecci, A. Endocrinology. 2006; 147(11):5452-9. https://doi.org/10.1210/en.2006-0252 
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  • Seminario Interno de jefes de grupo IFIBYNE

    Seminario Interno de jefes de grupo IFIBYNE

    11:58 -17:00
    11/06/2021

    Dentro del ciclo de Seminarios IFIBYNE 2021 nos complace anunciar la tercera presentación de los Seminarios Internos de jefas y jefes de grupo IFIBYNE.

    En esta oportunidad la exposición estará a cargo de la Dra. Violeta Medan bajo el título “Integración multisensorial durante la evaluación de riesgo: una aproximación comportamental y computacional”.”

    El seminario se realizara el día viernes 11 de junio a las 14:00 horas en forma virtual para miembros del IFIBYNE.

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Integrantes del grupo

Miembros Anteriores

1. Sebastián Yanichevsky (Tesis de licenciatura)

2. Stephanie Junge        (Tesis de Licenciatura)

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