En el órgano mamario, los adipocitos son las células especializadas en el almacenamiento de lípidos que constituyen el principal componente celular del microambiente. En el cáncer, el tejido adiposo adyacente al tumor de mama está compuesto por adipocitos modificados. Comprender la interacción entre ambos tipos de células podría guiar nuevas terapias para tratar los tumores de mama. En esta línea de investigación, introducimos al receptor tirosina quinasa (RTK) RET como un regulador de la interacción entre el tumor mamario y el tejido adiposo.

RET ha sido identificado como un objetivo terapéutico sobre-expresado en el 40% de los tumores de mama, y niveles elevados de RET se correlacionan con una disminución de la supervivencia en los pacientes. En los últimos años, utilizando un sistema murino inducible por antibiótico (RET/MTB), hemos demostrado por primera vez que la expresión crónica de RET es oncogénica en la glándula mamaria (Gattelli et al., Oncogene, 2018). Además, hemos revelado la importancia de RET como biomarcador de riesgo de cáncer de mama en el post-lactancia (Vallone et al., DMM, 2022). Los estudios actuales están respaldados por resultados preliminares sólidos producidos en IFIBYNE, que muestran que el receptor RET en la célula tumoral modula la maduración del adipocito mamario a favor de la progresión tumoral. Estas investigaciones incluyen tanto el uso de modelos bicelulares in vivo como cultivos de diferenciación de adipocitos in vitro. En este sentido, la colaboración internacional con el Dr. Sabio (CNIO, España) es fundamental. Basándonos en esta colaboración, planeamos diseñar un modelo murino de trazado de linaje de vanguardia que nos permitirá seguir el destino de los adipocitos mamarios en el contexto de tumores mamarios RET+.

In the breast organ, adipocytes are the specialized cells for lipids storage that make up the major cellular component of the microenvironment. In cancer, the adipose tissue adjacent to the breast tumor consists of modified adipocytes Understanding the interaction between both cell types could guide novel therapies to treat breast tumors. In this research line we introduce the receptor tyrosine kinase (RTK) named RET as a regulator of breast tumor-adipose tissue interplay.

RET has been identified as a therapeutic target overexpressed in 40% of breast tumors, and high RET levels correlate with decreased survival in patients. In the last years, using a doxycycline-inducible mouse system (RET/MTB), we have demonstrated for first time that chronic expression of non- mutated RET is oncogenic in the mammary gland (Gattelli et al, Oncogene, 2018). Furthermore, we could reveal the importance of RET as biomarker of breast cancer risk in post-lactation (Vallone et al, DMM, 2022). Current studies are supported by strong preliminary data produced in IFIBYNE showing that RET receptor in the tumor cell modulates the maturation of breast adipocyte in favor of tumor progression. These investigations involve both the use of in vivo bicellular models and in vitro adipocyte differentiation cultures. Herein the international collaboration with Dr. Sabio (CNIO, Spain) it is fundamental. Based in this collaboration, we will plan to design a cutting-edge lineage tracing mouse model that will enable us to trace mammary adipocytes fate in the context of RET+ mammary tumors.

Varios receptores tirosina quinasa (RTK) han estado involucrados en la resistencia terapéutica; por ejemplo, el receptor RET está elevado en tumores mamarios resistentes al tratamiento hormonal (Gattelli et al., JOMG, 2020). Así, se han diseñado compuestos para bloquear selectivamente la actividad de ciertos RTKs, aunque algunos de ellos han tenido éxito limitado a largo plazo. En esta línea de investigación, buscamos nuevas combinaciones de fármacos para mejorar la respuesta al tratamiento con inhibidores de RTK, particularmente los inhibidores de VEGFR (conocidos por bloquear la formación de vasos sanguíneos). Desde entonces, iniciamos una colaboración con el Dr. Schere-Levy, fusionando nuestro conocimiento en diferentes vías de señalización: RTK y el sistema renina-angiotensina (RAS). Estamos evaluando los beneficios del tratamiento con angiotensina-(1-7), un componente de RAS, en varios modelos de cáncer (Schere-Levy et al., IJMS, 2022), incluyendo actualmente el cáncer de mama. Mantenemos una colaboración fructífera con el Dr. Walther (Xitra Therapeutics, Alemania), un experto en este campo. Además, utilizamos diferentes sistemas moleculares en cultivos celulares para abordar los mecanismos involucrados.

Several receptor tyrosine kinases (RTKs) have been involved in therapeutic resistance; for example, RET receptor is elevated in mammary tumors resistant to hormonal treatment (Gattelli et al, JOMG, 2020). Thus, compounds have been designed to selectively block the activity of certain RTKs but, some of them have limited success in long term.  In this research line we search for new drug combination to improve response to the treatment of inhibition of RTKs, particularly to VEGFR inhibitors (known to block vasculature formation).  Since then, we initiated a collaboration with Dr. Schere-Levy merging our knowledge in different signaling pathways: RTKs and the renin-angiotensin system (RAS). We are evaluating the benefits of treatment with angiotensin-(1-7), a component of RAS, in several cancer models (Schere-Levy et al, IJMS, 2022), currently including breast cancer. Together with Dr. Schere-Levy we keep a fruitful collaboration with Dr. Walther (Xitra Therapeutics, Germany), an expert in this field. In addition, we use different molecular systems in cell culture to address the mechanisms involved.

Esta línea de investigación constituye un enfoque no sesgado o unbiased que surge de un proyecto multidisciplinario en colaboración con investigadores locales, el Dr. Fededa (IIB-UNSAM), el Dr. Carrera-Silva (Academia Nacional de Medicina), el Dr. de la Mata (IFIBYNE-UBA), y la Dra. Kordon (IFIBYNE-UBA). Hemos generado y caracterizado en profundidad un novedoso modelo tumoral inmunodeficiente que será utilizado posteriormente en un screening in vivo basado en CRISPR/Cas9. En dicho modelo, editamos el PD-L1 tumoral, una molécula terapéutica actual que participa en la evasión del sistema inmune por parte de la célula tumoral, desencadenando cambios en una población específica de células mieloides. Al realizar el screening, esperamos encontrar potenciales blancos terapéuticos bajo una condición específica de inmunodeficiencia, la pérdida de PD-L1 intrínseca al tumor. Como alternativa al enfoque de screening genómico completo, se podrán realizar screenings más pequeños y dirigidos. Por lo tanto, la búsqueda puede enfocarse en genes agrupados por vías de señalización específicas y/o en RTKs, no solo por nuestra experiencia en este tipo de receptores, sino también porque son excelentes proteínas para ser blanco de terapias. Dependiendo de nuestros candidatos y su validación, este proyecto abrirá, sin lugar a dudas, líneas futuras de investigación.

This research line constitutes an unbiased approach that arises from a multidisciplinary project in collaboration with Argentinian researchers from different institutions: Dr. Fededa (IIB-UNSAM), Dr. Carrera-Silva (Academia Nacional de Medicina), Dr. de la Mata (IFIBYNE-UBA) and Dra. Kordon (IFIBYNE). We have already generated and fully characterized a novel immunodeficient mammary tumor model that will be subsequently used in an in vivo CRISPR/Cas9-based screening. In that model, we ablate tumoral PD-L1, a central molecule that drive the evasion of the immune system by tumor cell, triggering changes in a specific myeloid cell population (manuscript in preparation). Performing the screen, we expect to find potential therapeutic targets under a specific immunodeficiency condition, tumor-intrinsic PD-L1 loss. For instance, smaller targeted screens are being designed as an alternative to the genome-wide screening approach. Thus, the platform screen could be focused on genes grouped by pathway signatures and/or on RTKs, not only for our expertise on those type of receptors, but because there are excellent proteins to target. Depending on our candidates and validation, this project is opening without a doubt future research lines.