Area de estudio

Neurobiología del autismo y los comportamientos sociales

Dra. Amaicha Mara Depino
JEFA DE GRUPO

Profesora, Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental, FCEN, UBA.
Investigadora Independiente CONICET

El objetivo principal de nuestro grupo es comprender los mecanismos moleculares y celulares que subyacen al desarrollo de comportamientos relacionados con el autismo y con otros desórdenes psiquiátricos. Utilizamos en nuestros estudios modelos animales de estos desórdenes y analizamos particularmente la contribución de la inflamación en el desarrollo de las alteraciones en la conducta.

Nos interesa comprender qué estructuras cerebrales regulan la sociabilidad y otros comportamientos relacionados con el autismo; qué rol juega la neuroinflamación en la determinación de estas conductas; a qué se deben las diferencias entre sexos en la incidencia del autismo, y qué rol juegan las hormonas sexuales en el desarrollo de las estructuras cerebrales que regulan los comportamientos afectados.

Rol de la diferenciación sexual del cerebro en el desarrollo de comportamientos relacionados con el autismo (Depino, Seiffe, Di Guardia)

La mayoría de los estudios epidemiológicos muestran una mayor incidencia del Desorden del Espectro Autista (DEA) en varones que en mujeres, alcanzando proporciones de 4 varones por cada niña diagnosticada. Si bien se han propuesto tanto la expresión alterada de genes de los cromosomas sexuales como el efecto de la exposición a niveles alterados de hormonas sexuales, las bases biológicas de esta diferente susceptibilidad no han sido establecidas.

            Nuestro grupo ha validado extensamente un modelo de autismo en ratón, generado mediante la exposición prenatal a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA). En este modelo hemos evidenciado también una diferente susceptibilidad de machos y hembras: las crías machos VPA muestran niveles reducidos de sociabilidad y comportamientos repetitivos; en cambio, las crías hembras VPA muestran niveles normales de sociabilidad. En base a estos antecedentes, hipotetizamos que la masculinización del cerebro es necesaria para que se evidencie el efecto del VPA sobre la sociabilidad. La masculinización del cerebro de los ratones se da por la exposición perinatal a altos niveles de testosterona, sintetizada por los testículos en desarrollo. La testosterona es aromatizada en el cerebro a estradiol y el estradiol afecta diversos procesos como la sinaptogénesis, la proliferación celular, la apoptosis, la expresión de moléculas relacionadas con la inflamación, etc.

            Utilizando herramientas farmacológicas y trabajando con ratones como modelo, el objetivo de esta línea de investigación es dilucidar mecanismos moleculares y celulares que median los procesos de resiliencia en hembras VPA y/o susceptibilidad en machos. Asimismo, aspiramos que dicho conocimiento nos permita comprender las causas biológicas de las diferencias en la incidencia de DEA, y brindar herramientas para un mejor diagnóstico y tratamiento de niñes y adultes con DEA.
Estudio del rol de la corteza piriforme en el desarrollo de comportamientos sociales (Depino, Ramirez, Graciarena)

Si bien se reconoce desde hace ya muchos años que existe una base biológica para el Desorden del Espectro Autista (DEA), no existe consenso acerca de cuáles son las estructuras cerebrales afectadas en el autismo. Basados en los síntomas que caracterizan el desorden, distintos grupos se han abocado a estudiar alteraciones en regiones relevantes para la sociabilidad como la corteza prefrontal. Por otro lado, estudios en humanos han identificado alteraciones consistentes en estructuras como el cerebelo y el hipocampo. El estudio de modelos animales puede ser fundamental para identificar estructuras cerebrales que modulen la sociabilidad y que puedan estar afectados en individuos con autismo.

En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha validado un modelo en ratón de autismo previamente descripto, mediante la inyección al día de gestación (GD) 12.5 de la droga valproato sódico (VPA). Este modelo presenta validez de construcción (niños de madres tratadas con VPA durante el embarazo presentan síntomas relacionados con el autismo) y de apariencia (los ratones expuestos prenatalmente al VPA muestran comportamientos relacionados con el autismo). Mediante un estudio por tomografía de emisión de positrones (PET) en machos VPA, hemos identificado alteraciones en la corteza piriforme, que son revertidas por el enriquecimiento social. Estas alteraciones han sido confirmadas mediante metodologías histológicas y bioquímicas, sugiriendo fuertemente un rol de la corteza piriforme en la modulación de la sociabilidad en el ratón.

El objetivo de esta línea de trabajo es estudiar cómo alteraciones celulares y moleculares en la corteza piriforme (Pir) pueden afectar el funcionamiento neuronal de esta estructura y resultar en alteraciones en los niveles de sociabilidad en roedores. Nos abocamos a estudiar alteraciones celulares y moleculares en la Pir de animales con sociabilidad reducida. Además, manipulamos el funcionamiento neuronal y glial en la Pir para observar si ello resulta en alteraciones en los comportamientos sociales.
Efectos a largo plazo de la doble carga en la malnutrición (Depino, Barrios, Elia)

Casi una de cada tres personas en el mundo padece hoy las consecuencias de la malnutrición, que comprende dos grupos de afecciones: las distintas formas de desnutrición, y el sobrepeso y la obesidad. Si bien tradicionalmente la desnutrición ha sido asociada a la pobreza, y el sobrepeso a desórdenes alimentarios en los países desarrollados, el cambio en los sistemas de producción y comercialización de alimentos ha llevado a un aumento en la incidencia de la obesidad en los países en desarrollo y en los hogares más humildes. En esta línea se ha comenzado a observar la presencia de signos de desnutrición en el mismo hogar, y hasta en la misma persona, que presenta sobrepeso u obesidad. A este fenómeno se lo ha denominado doble carga de malnutrición, y la forma más común en individuos de regiones u hogares vulnerables es la evidencia de desnutrición en lactantes (y su crecimiento insuficiente) quienes adquieren en la niñez o adolescencia sobrepeso u obesidad por el consumo de alimentos calóricos. Las consecuencias de esta doble malnutrición no se han descripto a la fecha, y se desconoce si representan sólo la suma de los efectos de los dos tipos de malnutrición o si resulta en alteraciones fisiológicas particulares.

Todos los tipos de malnutrición afectan el desarrollo y funcionamiento del cerebro, evidenciado tanto en estudios epidemiológicos como en el trabajo con modelos animales. Sin embargo, a la fecha no se ha desarrollado un modelo de doble malnutrición y los datos epidemiológicos son escasos. El objetivo de esta línea de investigación es desarrollar y validar un modelo en ratón, combinando un modelo de desnutrición (por períodos de separación materna) con uno de obesidad (dieta de cafetería a partir del destete). Estudiaremos las consecuencias de este patrón alimentario sobre el desarrollo del cerebro, analizando la conducta y la estructura cerebral. Además, dado que distintas formas de malnutrición resultan en neuroinflamación, evaluaremos si células y vías inflamatorias participan en el efecto combinado de la desnutrición neonatal y el sobrepeso juvenil sobre el cerebro. Finalmente, evaluaremos el efecto del estrés social durante una ventana juvenil de vulnerabilidad en el desarrollo del cerebro, ya que algunas consecuencias de la nutrición sólo son evidenciadas cuando los animales son desafiados con otros estímulos. Esperamos que este proyecto contribuya a la comprensión de las consecuencias de la doble malnutrición y al desarrollo de tratamientos que ayuden a mitigarlas.
  • Grupo Depino
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Publicaciones
  • Seiffe A., Ramírez M.F., Sempé L., Depino A.M. “Juvenile handling rescues autism-related effects of prenatal exposure to valproic acid.” Scientific Reports 12(1):7174. (May 3, 2022). Doi: 10.1038/s41598-022-11269-7. ISSN: 2045-2322 (online).
  • Seiffe A., Ramírez M.F., Barrios C.D., Albarran M.M., Depino A.M. “Early estradiol exposure masculinizes disease-relevant behaviors in female mice.” European Journal of Neuroscience 53(8): 2483-2499 (Apr 2021). Epub 2021 Feb 23. doi: 10.1111/ejn.15130.
  • Kazlauskas N, Seiffe A, Campolongo M, Zappala C, Depino AM. “Sex-specific effects of prenatal valproic acid exposure on sociability and neuroinflammation: Relevance for susceptibility and resilience in autism.” Psychoneuroendocrinology 110:104441 (Dec 2019). Epub 2019 Sep 11. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.104441.
  • Graciarena M., Seiffe A., Nait-Oumesmar B., Depino A.M.. “Hypomyelination and Oligodendroglial Alterations in a Mouse Model of Autism Spectrum Disorder.” Frontiers in Cellular Neuroscience. 11;12:517 (Jan 2019). doi: 10.3389/fncel.2018.00517. eCollection 2018.
  • Campolongo M., Kazlauskas N., Falasco G., Urrutia L., Salgueiro N., Höcht C., Depino AM. “Sociability deficits after prenatal exposure to Valproic Acid are rescued by early social enrichment”, Molecular Autism 9:36 (Jun 2018). doi: 10.1186/s13229-018-0221-9. eCollection 2018.
  • Depino A.M. “Perinatal inflammation and adult psychopathology: From preclinical models to humans”, Seminars in Cell & Developmental Biology. 77: 104-114 (May 2018). doi: 10.1016/j.semcdb.2017.09.010. Epub 2017 Sep 7. Artículo de revisión.
  • Kazlauskas N., Klappenbach M., Depino A.M.*, Locatelli F.F.* “Sickness behavior in honey bees”, Frontiers in Physiology, section Invertebrate Physiology, 7: 261(2016). (*co-autores corresponsales) doi: 10.3389/fphys.2016.00261.
  • Kazlauskas N., Campolongo M., Lucchina L., Zappala C., Depino A.M. “Postnatal behavioural and inflammatory alterations in female pups prenatally exposed to valproic acid”, Psychoneuroendocrinology. 72: 11-21 (2016). doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.06.001.
  • Depino A.M. “Role of TGF-beta1 in the behavior disorders”, Advances in Neuroimmune Biology 6: 19-23 (2015).
  • Depino A.M. “Early prenatal exposure to LPS results in anxiety and depression-related behaviors in adulthood”, Neuroscience 299: 56-65 (2015). doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.065.
  • Lucchina L., Depino A.M. “Altered peripheral and central inflammatory responses in a mouse model of autism”. Autism Research. 7: 273-289 (2014). doi: 10.1002/aur.1338.
  • Depino A.M. “Peripheral and central inflammation in autism spectrum disorders”, Molecular and Cellular Neuroscience 53: 69-76 (2013). Artículo de revisión. doi: 10.1016/j.mcn.2012.10.003
  • Campolongo M., Benedetti L., Podhajcer O., Pitossi F., Depino A.M. “Hippocampal SPARC regulates depression-related behavior”. Genes, Brain and Behavior 11: 966-976 (2012). doi: 10.1111/j.1601-183X.2012.00848.x
  • Depino A.M.*, Lucchina L., Pitossi F. ¨Early and adult hippocampal TGF-beta1 overexpression have opposite effects on behavior¨. Brain, Behavior and Immunity 25 (8): 1582-91 (2011). (*autor corresponsal). doi: 10.1016/j.bbi.2011.05.007
  • Lucchina L., Carola V., Pitossi F., Depino A.M. “Evaluating the interaction between postnatal inflammation and maternal care in the programming of adult anxiety and depression related behaviors.” Behavioural Brain Research 213 (1): 56-65 (2010). doi: 10.1016/j.bbr.2010.04.032
Subsidios vigentes

PICT 2019-1279 

La diferenciación sexual del cerebro como un factor de riesgo para el desarrollo de comportamientos relacionados con el autismo en ratones: Rol de la neuroinflamación.

UBACYT 2020 Mod I

Efecto de la masculinización del cerebro en un modelo de autismo en ratón

PIP2021-2023

Rol de la mielina en la sociabilidad de ratones y foco en su modulación por la microglia.

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Directora de proyecto

Dra. Evelin Elia - Docente, Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental, FCEN, UBA. Investigadora Adjunta CONICET

Integrantes del grupo

Dra. Mariana Graciarena

Investigadora adjunta CONICET

Dra. Verónica Murta

Investigadora asistente CONICET

Lic. Araceli Seiffe

Becaria posdoctoral CONICET

Mg. Mauro Federico Ramírez

Becario doctoral CONICET

Lic. Claudio Barrios

Becario doctoral CONICET

Lucía Di Guardia Casella

Becaria doctoral ANPCyT

Miembros Anteriores

Estudiantes doctorales

Dra. Luciana Lucchina

Dra. Nadia Kazlauskas

Dr. Marcos Campolongo

Dra. Cecilia Zappala

 

Estudiantes de grado

Lic. Macarena Varela

Lic. Sofía Degiorgi

Lic. Natalí Salgueiro

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